La composición de esta obra gira alrededor de varias incógnitas que han ido entrelazando una historia que ha ido siempre acompañada de la música, como si fuese el propio programa de la Sinfonía. Por un lado, la beneficiaria y amiga del compositor, Nadezdha von Meck, viuda de un empresario del ferrocarril, y por lo tanto muy rica, había dejado de darle dinero, así como brindarle su amistad por motivos desconocidos. Esto, parece ser, sumió al compositor en una profunda tristeza. Por otro lado, el programa secreto de la sinfonía. La inclinación que sentía Tchaikovsky hacia lo dramático y escénico lo llevaron durante toda su carrera a acompañarse, para muchas de sus obras, especialmente en algunas de sus sinfonías, de programa o de una motivación extramusical. La Sinfonía Manfred op. 58, de 1885, es la más representativa. En la Sinfonía nº 4 todo gira en torno a la idea del destino y para la quinta dejó una sucinta descripción en su cuaderno de notas. Sin embargo, para la Sexta Sinfonía únicamente indicó que había seguido un programa mental que, sin embargo, no dejó plasmado en ningún sitio, tal y como indicó en una carta a Vladimir Davidov, a quien está dedicada la obra.